Procjena izloženosti ishemiji u krionici (metrika S-MIX)

Jedno sat vremena bez cirkulacije pri normalnoj tjelesnoj temperaturi nije biološki ekvivalentno jednom satu nakon što je pacijent ohlađen gotovo do 0°C.

Sam protekli vremenski period stoga pruža slabu sumaciju ranih uvjeta krioprezervacije.

Standardizirana mjera izloženosti ishemiji, ili S-MIX, komprimira promjenjivo vrijeme, temperaturu i povijest podrške u procijenjeno ekvivalentno vrijeme pri normalnoj tjelesnoj temperaturi.

To olakšava usporedbu slučajeva. Ne pretvara procjenu u izravno mjerenje oštećenja mozga.

Što S-MIX pokušava izmjeriti

Nakon prestanka cirkulacije, isporuka kisika opada dok stanice nastavljaju trošiti energiju.

Jonski gradijenti propadaju, stanice bubre, membrane postaju propusne, a biokemijski procesi počinju oštećivati tkivo. Ovi procesi ne odvijaju se svi istom univerzalnom brzinom.

Hlađenje usporava mnoge reakcije i smanjuje metaboličke potrebe. Upravo zato povijest temperature ima važnost uz vrijeme proteklo od srčanog zastoja.

S-MIX procjenjuje trajanje nepružene izloženosti ishemiji pri 37°C, što njegov model tretira kao ekvivalent zabilježenoj izloženosti.

Izlaz je izražen kao vrijeme, često u satima i minutama. To nije doslovno proteklo vrijeme osim ako cijeli interval nije protekao u 37°C bez metaboličke potpore.

Odakle je model potekao

R. Michael Perry je ranije predložio Mjeru izloženosti ishemiji u 1996. Kasniji rad je istraživao ekvivalentnu normotermičku izloženost pod hlađenjem.

Perry i Aschwin de Wolf objavili su standardiziranu formulaciju S-MIX u 2020, nakon čega je uslijedila rasprava o implementaciji u 2021.

Njihovrad predstavlja varijante linearno hlađenja, Newtonovog hlađenja i varijante s metaboličkom potporom.

Michael Benjamin je kasnije surađivao s de Wolfom kako bi sustavno primijenio S-MIX na povijesne slučajeve u meta-analizi u2021.

Benjamin nije izvorno osmislio formulu. Dao je važan doprinos njenoj operativnoj uporabi, rekonstrukciji podataka i usporednoj analizi slučajeva.

Autori opisuju mjernu jedinicu kao nesavršen indikator i eksplicitno identificiraju pretpostavke koje zahtijevaju unaprjeđenje.

Važnost intelektualne povijesti je značajna. S-MIX je model razvijen od strane praktičara s ciljem unaprjeđenja izvješćivanja o slučajevima, a ne klinički validirana ljestvica neuroloških ishoda.

Osnovni proračun

Objavljeni model koristi 37°C kao normotermičku referencu i vrijednost Q10 od 2.

Pod tom pretpostavkom, svako smanjenje od 10°C prepolavlja stopu dodijeljenu izloženosti ishemiji.

Jedan sat na 37°C doprinosi jednom satu S-MIX-a. Jedan sat na 27°C doprinosi 30 minuta, a jedan sat na 17°C doprinosi 15 minuta.

Na 7°C, isti protekli sat doprinosi 7.5 minuta. Blizu 0°C, prema modelu, doprinosi približno 4.6 minuta.

U sažetom obliku, temperaturno ponderiranje iznosi 2 podignuto na potenciju (T minus 37) podijeljeno s 10.

S-MIX integrira to ponderiranje tijekom vremena, a zatim primjenjuje navedeno ponderiranje metabolne potpore za svaki interval.

Aritmetika je točna čim su ulazi i pravila odabrani. Pitanje je li ta pravila točno predstavljaju određeni mozak, a to je neizvjesni dio.

Jednostavan primjer

Zamislite jedan sat bez potpore na 37°C praćen jednim satom bez potpore na 27°C.

Prvi interval doprinosi jednom satu. Drugi doprinosi pola sata, što rezultira S-MIX-om od 1 sat 30 minuta.

Sada zamislite dva sata bez potpore na 0°C. Uz Q10 jednak 2, oni doprinose otprilike devet minuta izloženosti normotermičkoj ekvivalenciji.

Ova metrika, stoga, zadržava očiglednu činjenicu koju obična protekla vremena gubi: brzo hlađenje mijenja biološki značaj kasnijeg odgađanja.

Ona ne dokazuje da devet minuta na 37°C i dva sata na 0°C stvaraju identične promjene tkiva.

Zašto pretpostavka Q10 predstavlja samo aproksimaciju

Q10 je prikladan način opisivanja kako bi se biološka ili kemijska stopa promijenila unutar intervala od 10°C temperature.

Ne postoji jedinstvena vrijednost Q10 za sve štetne procese. Zastoj energije, aktivnost enzima, poremećaj membrana, edem i autoliza mogu drugačije reagirati na temperaturu.

Odnosi se također mogu mijenjati u širokom rasponu od tjelesne temperature do gotovo 0°C.

S-MIX fiksira Q10 na 2 kako bi dobio prozirnu zajedničku ljestvicu. Izvorni autori ovaj postupak nazivaju početnom aproksimacijom i upozoravaju da se ne smije previše forsirati.

Različit Q10 promijenio bi rezultat, posebno za duge hladne intervale.

Objavljene vrijednosti S-MIX-a stoga su usporedive samo kada koriste isti temperaturni model i odabrane parametre.

Izmjerena temperatura je bolja od pretpostavljene hlađenja

Najizravniji izračun koristi učestale očitanja temperature i numerički zbraja ponderirani doprinos svakog kratkog intervala.

Stariji ili nepotpuni medicinski zapisi mogu sadržavati samo početnu temperaturu, završnu temperaturu i trajanje.

Linearni model pretpostavlja da se temperatura smanjivala konstantnom brzinom. Ovo je jednostavno, ali vanjsko hlađenje rijetko se ponaša na taj način tijekom cijelog slučaja.

Newtonov model pretpostavlja da se hlađenje usporava kako se temperatura pacijenta približava okolnom mediju. Ovo može biti realističnije, ali i dalje zahtijeva prilagođene ili pretpostavljene parametre.

Nijedna od ovih interpolacija ne može ponovno stvoriti fluktuacije, pauze ili privremeno zagrijavanje koje nikada nisu zabilježene.

Hijerarhija je jasna: izmjerene kontinuirane podatke, zatim dobro dokumentirane segmentirane podatke, te zaključene krivulje s eksplicitnom nesigurnošću.

Mjesto mjerenja temperature ima značenje

Ljudsko tijelo ne hladi se ravnomjerno. Koža, jednjak, rektum, nazofarinks i duboki mozak mogu pokazivati različite temperature u istom trenutku.

Mjesto sonde stoga treba pratiti vrijednost S-MIX-a.

Površinsko mjerenje može brzo reagirati na ledenu vodu dok dublje tkivo ostaje toplije. Jedna neoznačena krivulja može pretjerati koliko se brzo mozak ohladio.

Kašnjenje senzora, pomicanje i nedostajuća očitanja dodatno povećavaju nesigurnost.

Korištenje više kalibriranih sondi poboljšava medicinski zapis. Automatski ne identificira koje zabilježena temperatura najbolje predviđa svaki oblik neuralne ozljede.

Kako metabolička potpora ulazi u rezultat

Mehanička kardiopulmonalna potpora s ventilacijom može pomaknuti oksigeniranu krv nakon zastoja cirkulacije. Ne reproducira normalnu cerebralnu perfuziju.

Objavljena implementacija dodjeljuje težinu od 1 ne podržanoj ishemiji i 0.5 razdobljima ventilirane kardiopulmonalne potpore.

Dodjeljuje težinski koeficijent 0 ispiranju obogaćenom kisikom pod navedenim uvjetima.

Ovi težinski koeficijenti umanjuju doprinos tih intervala prije nego što se zbroje u ukupni rezultat.

50 posto popusta nije izvedeno iz izravnih mjerenja cerebralne oksigenacije u svakom pacijentu. Rad o implementaciji eksplicitno ga opisuje kao donekle proizvoljan.

Dubina kompresije, kvaliteta dišnih puteva, prekidi, vaskularni otpor, viskoznost krvi i tlak perfuzije variraju između slučajeva.

Binarna oznaka poput "prisutna CPS" stoga sadrži manje informacija od podataka o end-tidalnom ugljičnom dioksidu, tlaku, protoku i prekidima.

Zašto se slučaj dijeli na segmente

Rani postupak mijenja mode nekoliko puta. Kašnjenje bez protoka, vanjsko hlađenje, kardiopulmonalna potpora, operacija, ispiranje i transport imaju različite uvjete.

Segmentiranjem vremenske crte omogućuje se svakom intervalu korištenje vlastite krivulje temperature i težinskog koeficijenta potpore.

Ukupni S-MIX zbroj je svih doprinosa segmenata do odabranog završetka.

Korisni izvještaj naziva svaki segment, navodi njegovo početno i završno vrijeme, bilježi temperature te objašnjava eventualne metaboličke popuste.

Ako dvije osobe koje analiziraju slučaj drugačije postave granice segmenata ili primijene različite težinske koeficijente, mogu dobiti različite ukupne rezultate iz istog opisa.

Objavljivanjem tablice izračuna omogućuje se uvid u takve nesuglasice.

Završetak je dio definicije

Izvorna formulacija procjenjuje izloženost prije kriogenog hlađenja, obično završavajući oko 0°C.

Ta granica praktična je, a ne tvrdnja da ishemija postaje metafizički nula točno u 0°C.

Ako se završetak razlikuje između izvještaja, njihovi ukupni rezultati nisu izravno usporedivi.

Potrebno je navesti izmjereno ili procijenjeno vrijeme u kojem je relevantna temperatura pacijenta dosegnula taj završetak.

Kasnija perfuzija krioprotektivnim sredstvom, hlađenje do temperature suhog leda iduboko hlađenje uvode različite mehanizme ozljeda i mjerenja.

S-MIX se ne bi trebao šutke proširivati na te faze bez definiranja novog modela.

Ono što S-MIX izostavlja

Rezultat obično započinje cirkulatornim zastojem. Može propustiti hipoksiju, vrućicu, hipotenziju ili regionalnu ishemiju tijekom agonalnog razdoblja prije zastoja.

Ne mjeri prethodno postojeću ozljedu mozga, zgrušavanje, edem, vaskularnu opstrukciju ili uniformnost naknadne perfuzije.

Ne mjeri koncentraciju kriozaštitne tvari, toksičnost, stvaranje leda, dehidraciju, toplinski stres ili lomljenje.

Također ne mjeri sinapse, stanične membrane ili ostaje li struktura mozga kritična za identitet interpretabilna.

Za to su potrebni dopunski dokazi iz proceduralne telemetrije, CT-a i elektronske mikroskopije uz suglasnost.

Upravo zato S-MIX pripada unutar višedimenzionalnogprofila kvalitete očuvanja, a ne na vrhu jednostavne ljestvice.

Niži rezultat je bolji unutar modela

Ako su svi drugi uvjeti jednaki, niži S-MIX znači manje procijenjene izloženosti normotermičkoj ekvivalenciji prije kirogenog hlađenja.

Svi drugi uvjeti rijetko su jednaki.

Slučaj s niskim rezultatom može ipak imati slabu kriozaštitnu perfuziju. Odgođeni slučaj može zadržati značajnu ultrastrukturu unatoč višoj procijenjenoj izloženosti.

Rezultat rangira jednu modeliranu dimenziju. Ne proizvodi vjerojatnost oživljavanja niti postotak očuvanih neurona.

Nema validiranog praga koji razdvaja "uspješnu" od "neuspješne" ljudske kriozaštite.

Prikazivanje lažne preciznosti, poput rezultata u minutama iz procijenjenih temperatura, može učiniti izlaz izglednijim sigurnijim nego što jesu ulazni podaci.

Zašto je S-MIX još uvijek vrijedan

Jedna neperfektna kvantitativna metoda može biti mnogo bolja od pridjeva poput "brz," "odgođen" ili "dobro ohlađen."

S-MIX prisiljava tim da rekonstruira vremenski slijed, sačuva podatke o temperaturi i navede gdje je podrška bila prisutna.

Može otkriti koji je interval dominirao u slučaju te gdje bi operativna poboljšanja najučinkovitije smanjila izloženost.

Kroz mnoge slučajeve, dosljedno izračunane vrijednosti mogu pokazati trendove u odgovoru, hlađenju i kvaliteti dokumentacije.

Metrika također čini neizvjesnost vidljivom. Nedostajuće podatke o temperaturi nije samo neugodnost za izračun; to je u sebi problem kvalitete.

Koristeći se na ovaj način, S-MIX je manje presuda o pacijentu, a više instrument povratne informacije za tim.

Kako Tomorrow.bio izvještava o S-MIX

Tomorrow.bio objavljuje anonimizirane izvještaje o slučajevima na svojojstranici Dokumenti. Dva javno dostupna izvještaja 2023 koja su ovdje pregledana ne navode vrijednost S-MIX.

Kasniji izvještaji to čine. Izvještaj2024 i2025 izvješće sadrže zasebni, segmentirani izračun S-MIX-a.

Intervali uključuju razdoblja poput pravne smrti do srčano-plućne potpore, potpore do kirurškog zahvata ili perfuzije te perfuzije do sljedeće proceduralne krajnje točke.

Format slučajnog izvješća postavlja S-MIX uz krivulje temperature, end-tidalni ugljikov dioksid gdje je dostupan, tlak perfuzije, indeks loma, nalazi CT-a i dokumentirane probleme.

Izvještaji također otkrivaju nedostajuće, rekonstruirane ili ograničene mjerenja. S-MIX se stoga predstavlja kao jedan od elemenata kvalitete slučaja, a ne kao samostalna presuda o očuvanju.

Ovo je u skladu s širim opsegom Tomorrow.bioprogram kvalitete mjerenja: koristite provjerljive dokaze slučajeva za usporedbu ishoda i unaprjeđivanje postupaka.

Kako pročitati vrijednost S-MIX

Prvo provjerite početnu i krajnju točku. Zatim pregledajte underlying temperaturne krivulje i lokaciju sonde.

Zatim pregledajte koji su intervali dobili potporne popuste te sadrži li izvješće fiziološke dokaze o učinkovitosti potpore.

Potražite nedostajuće podatke, zaključene temperature i privremeno zagrijavanje. Provjerite da su korištena ista pravila izračuna prije usporedbe slučajeva.

Na kraju pročitajte S-MIX uzdokaze o perfuziji i sliku nakon zahvata.

Precizan broj može učiniti underlying slučaj pregledljivijim, ali ga ne smije zamijeniti.

Iskrena zaključna ocjena

S-MIX odgovara na usko i korisno pitanje: koliko je temperaturno ponderirano ishemijsko izlaganje model dodijelio prije kriogene hlađenja?

Ne može odgovoriti na pitanje koje ljudi najviše zanima: koliko je memorije i struktura relevantnih za identitet moguće oporaviti.

Njegova vrijednost proizlazi iz standardizacije, transparentnosti i operativne povratne informacije. Njegova opasnost leži u tretiranju modeliranog izlaganja kao izmjerenog biološkog ishoda.

Daljnje čitanje

• Rasprava Perryja i de Wolfa o S-MIX formulaciji i implementaciji
• Analiza slučajnih metrika B. Benjamina i de Wolfa 2021
• Ultrastrukturne učinke normotermičke i hladne cerebralne ishemije
• Kako ishemija utječe na krioprezervaciju
• Stajanje, stabilizacija i početno hlađenje
• Tehnički izazovi za kvalitetnu konzervaciju